En el siglo XVI, en la zona alta de la ciudad, se construyó una ermita que acogía a una imagen de la Virgen, tallada por el escultor Pedro Barrojo. En un principio se la denominaba Virgen de los Desamparados, pero posteriormente pasó a llamarse de forma ya definitiva Virgen del Amparo. Alrededor del templo religioso se encontraban numerosas parcelas que se utilizaban para labores agrícolas. Es por ello que una de las misiones de la ermita fuese oficiar los funerales de los cadáveres abandonados en el campo y darles cristiana sepultura.

 En el comienzo del barrio del Amparo se hallaba la iglesia de San Ginés, la cual fue edificada por la orden de Santo Domingo para que sirviese como culto para el Convento de Santo Domingo. Con el paso de los años se creó en el barrio la Cofradía de la Virgen del Amparo, siendo cofrades de la misma algún miembro de la familia de los Mendoza. Eso provocó que el ajuar y los complementos de la Virgen tuviesen un valor incalculable.

 A finales del siglo XIX hubo una gran disputa en la ciudad para conseguir el Patronazgo de Guadalajara entre los devotos de la Virgen del Amparo y los de la Virgen de la Antigua, la cual se hallaba en el barrio bajo de la ciudad. La resolución a este conflicto la tomó el alcalde de la ciudad de aquella época, Ezequiel de la Vega, que nombró en sesión plenaria como Patrona de Guadalajara a la Virgen de la Antigua. Una decisión que fue muy criticada por los vecinos del barrio del Amparo.

Otro de los edificios que dio mucha vitalidad al barrio fue la Cárcel Provincial, construida a principios del siglo XX y que trajo consigo que en sus alrededores se construyesen las primeras edificaciones. El final de la ermita de la Virgen del Amparo llegó con la triste contienda de la Guerra Civil cuando fue asaltada y arrasada por las tropas milicianas. Terminado el bélico episodio el templo fue derribado para no impedir el desarrollo de la zona alta de la ciudad.